Pierwsi zakonnicy przybyli do Poznania na Boże Narodzenie 1456 r. W latach 1470-1473 został zbudowany kościół w stylu późnogotyckim pod wezwaniem: Św. Krzyża, Wniebowzięcia NMP i Świętych Andrzeja, Franciszka i Bernardyna. Fundatorem był biskup Andrzej z Bnina.

Konwent poznański był drugim po konwencie krakowskim. W 1487 r. ustanowiono tu kustodię. Gwardian otrzymał tytuł kustosza, w związku z czym została poszerzona jego władza na okoliczne klasztory. W konwencie poznańskim do 1800 r. odbyło się 12 kapituł prowincjalnych. Mieścił się tutaj nowicjat oraz studium teologii, podniesione w 1668 r. do rangi studium generalnego. W klasztorze poznańskim działali tacy wybitni zakonnicy, jak: bł. Jan z Dukli, Rafał z Proszowic, Mikołaj z Koźla, Jan ze Stopnicy, pierwszy rektor Akademii Lubrańskiego, Jan Szklarek, Innocenty z Kościana, Jan z Komorowa, Klemens z Radymna, biskupi sufragani poznańscy: Jakub Dziaduski i Marian Kurski, artyści malarze i rzeźbiarze: Hilarian z Poznania, Grzegorz z Wronek, Walenty Żebrowski, Jacek Uzdowski i in.

Przy kościele istniały oprócz III Zakonu następujące bractwa: św. Anny, Paska św. Franciszka, Św. Trójcy, Domku Loretańskiego, św. Barbary.

W 1480 r. zbudowano kościółek św. Anny, przy którym nie tylko gromadziło się bardzo aktywne bractwo pod jej wezwaniem, ale prowadzone było także duszpasterstwo dla katolików niemieckich.

W czasie najazdu szwedzkiego zakonników zmuszano do opuszczenia klasztoru, który następnie spalono. Zrabowano najcenniejsze przedmioty z zakrystii oraz sporo rękopisów i druków z bogatej biblioteki klasztornej. Do dziś znajdują się one w bibliotekach królewskich w Sztokholmie i Uppsali. Następnie wypalono wnętrze kościoła, podkładając ogień pod ołtarze.

Po zakończeniu wojny zakonnicy powrócili do zrujnowanego klasztoru i przy pomocy dobrodziejów i całej prowincji wielkopolskiej zabrali się do odbudowy. Musieli jednak pokonywać wiele przeszkód ze strony protestanckiej rady miejskiej. Ostatecznie jednak odbudowę zakończono w 1668 r. i biskup Maciej Marian Kurski - bernardyn, dokonał poświęcenia, nadając mu tytuł Niepokalanego Poczęcia NMP.

Kościół został teraz zbudowany w stylu barokowym według planów włoskich architektów Krzysztofa Bonadury i Jerzego Catenaciego. Wielkie zasługi dla konwentu poznańskiego poniósł o. Jan Kapistran Szysiecki, który działał tu przez prawie 30 lat począwszy od 1712 r. Dokonał gruntownego odnowienia kościoła i klasztoru, wybudował nową fasadę przyozdobioną 12 kamiennymi figurami świętych franciszkańskich oraz dwuprześwitowe hełmy wieżowe, najpiękniejsze w całej Wielkopolsce.

W 1750 r. sprawiono do kościoła nowe organy.

Pruska kasata położyła kres istnieniu klasztoru w 1835 r. Ostatnim zakonnikiem, który zamieszkiwał klasztor, był o. Julian Fujarski, który zmarł w 1841 r. Po jego śmierci kościół i budynki klasztorne zostały przekazane Gimnazjum św. Marii Magdaleny.

W czasie II wojny światowej kościół został zamieniony na warsztaty malarskie dla opery. Bogate wyposażenie wnętrza porąbano i spalono. Reszty dzieła zniszczenia dokonały działania wojenne w 1945 r. Wtedy to spaliły się dachy kościoła i klasztoru, wypaliło się wnętrze świątyni, runęły hełmy wieżowe, zniszczeniu uległo sklepienie w prezbiterium i częściowo w nawie głównej. Podobny los spotkał klasztor.

W 1947 r. ruiny kościoła i klasztoru zostały przejęte przez franciszkanów z Prowincji Wniebowzięcia NMP. W 1948 r. rozpoczęła się odbudowa zniszczonego zespołu. W 1951 r. kościół był na tyle wyremontowany, że mogła nastąpić jego konsekracja. Klasztor odbudowywano etapami. Odbudowę zakończono ostatecznie w 1972r. W 1965 r. kapituła prowincji uchwaliła zlokalizowanie w Poznaniu centralnej biblioteki starodruków i rękopisów. W tym celu odbudowano południowe skrzydło klasztoru. Znalazły się tutaj magazyny biblioteczne, dwie czytelnie, mieszkanie bibliotekarza. Zaraz potem rozpoczęto zwożenie starodruków i rękopisów z prowincji. Jest ich ok. 10 000, wśród nich 172 inkunabuły (druki XV). Przy bibliotece istnieje także gabinet misyjno-etnograficzny, w którym zgromadzano około 400 eksponatów z krajów misyjnych.

W 1983 r. zakończono prace nad rekonstrukcją hełmów wieżowych i dachu kościoła. W następnych latach prowadzono dalsze prace remontowe: zrekonstruowano sklepienie w prezbiterium, sztukaterie na sklepieniu nawy głównej, dwa boczne ołtarze, wykonano nowy ołtarz twarzą do ludu, zakupiono 4 żyrandole, wymalowano cały kościół. Klasztor został pokryty blachą miedzianą. W 1986-87 zbudowana dom przeznaczony na mieszkanie dla sióstr, w którym znajduje się także pralnia i inne urządzenia gospodarcze. W klasztorze poznańskim mieści się redakcja quasi-rocznika naukowego pt. Studia Franciszkańskie. Przy klasztorze istnieje parafia. Ojcowie obsługują także szpital onkologiczny. Na uwagę zasługuje stały dyżur spowiedziowy, tzw. pogotowie spowiedziowe. Jest to pierwsza tego typu inicjatywa w Polsce powojennej. W kościele szczególnie czczona jest łaskami słynąca figura Matki Bożej Loretańskiej oraz krzyż z XVII/XVIII w. w krypcie kościoła.